Kisspeptin blev opdaget i 1996. Dets fysiologiske betydning blev tydeligt, da videnskabsmænd opdagede, at kisspeptin virker ved at binde sig til og aktivere dets receptor, KISS1R. KISS1R-signalvejen betragtes som en vigtig opstrømsregulator af hypothalamus-hypofyse-gonadeaksen.
Undersøgelser har vist, at kontinuerlig administration af kisspeptin kan genoprette den pulserende sekretion af luteiniserende hormon, hvilket tyder på, at opstrøms KISS1R kan være et bedre mål for behandling af reproduktive sygdomme. Administration af KP-10 har vist sig at være effektiv til behandling af reproduktionsforstyrrelser i dyremodeller, men denne endogene ligand nedbrydes let metabolisk. Derfor er udviklingen af mere effektive og stabile agonister rettet mod KISS1R et aktuelt forskningsfokus. For at overvinde nedbrydningen og den hurtige clearance af kisspeptin i kroppen har medicinske kemikere udviklet kisspeptin-10-analoger såsom TAK-448. Disse forbindelser udviser bedre biologisk aktivitet og længere virkningsvarighed end kisspeptin.
Denne undersøgelse opdagede den kritiske rolle af KISS1Rs perifere loop i receptoraktivering. Dette fund blev bekræftet af simuleringer af molekylær dynamik og funktionelle mutationsundersøgelser. Undersøgelsen afslørede årsagen til, at TAK-448 er KP-10 overlegen med hensyn til aktiveringseffektivitet, hvilket giver et grundlag for rationel optimering af KP-10-analoger. Endvidere udviser TM6-regionen af KISS1R en unik vinkelafvigelse på den mediale side af receptoren sammenlignet med andre Gq-koblede receptorer. Dette er et slående træk ved koblingen af KISS1R til Gq-proteiner. Yderligere foreslog undersøgelsen vigtigheden af receptor TM5-ICL3-TM6-regionen i nedstrøms Gq-kobling. KP-10 og TAK-448 vedtager lignende konformationer i den ligandbindende lomme på KISS1R. Deres bindingsmåder afslører, at specifikke rester har vigtige virkninger på ligandgenkendelse og receptoraktivering.
Ovenstående strukturelle undersøgelser lægger grundlaget for at udforske den molekylære mekanisme for KISS1R peptidligandgenkendelse, receptoraktivering og dets kobling med Gq-protein. Disse strukturelle og funktionelle forskningsresultater giver indsigt i udfordringer inden for reproduktion og kræftbehandling.
